III.2.2. Izomeria optică.

• III.2.2.1. Izomerii optici (enantiomerii).
• III.2.2.2. Formule stereochimice. Nomenclatura enantiomerilor (convenţia D-L și R-S).
• III.2.2.3. Proprietățile enantiomerilor. Activitatea optică.
• III.2.2.4. Formula de calcul pentru numărul enantiomerilor.
• III.2.2.5. Importanța enantiomerilor în sistemele biologice.

III.2.2.1. Izomerii optici (enantiomerii).

În anul 1815, fizicianul francez J. B. Biot a descoperit că unele substanțe sunt optic active, adică rotesc planul luminii polarizate când sunt străbătute de aceasta.

Multe substanțe anorganice cristaline (cuarțul, sulfura de mercur, sulfatul de zinc etc.) rotesc planul luminii polarizate.

Substanțele organice (acidul lactic, acidul tartric, alanina, glicerinaldehida, glucoza, fructoza, zahărul etc.) rotesc planul luminii polarizate în orice stare de agregare, inclusiv când sunt în soluție.

S-a constatat că activitatea optică a substanțelor organice se datorează structurii lor moleculare, care conțin cel puțin un atom de carbon asimetric, numit chiral. Pentru fiecare compus optic activ există un alt compus cu aceleași proprietăți fizice și chimice, care se deosebește de primul prin faptul că deviază planul luminii polarizate cu același unghi, dar în sens invers. Ei se numesc enantiomeri sau antipozi optici.

Izomerii optici (enantiomerii) au aceleași proprietăți fizico-chimice și rotesc planul luminii polarizate cu același unghi, dar în sens opus.

Enantiomerii sunt compuși care au un atom de carbon asimetric (chiral), la care toți cei patru substituenți sunt diferiți și care rotesc planul luminii polarizate în mod diferit.

Enantiomerii care au un singur atom de carbon chiralic se prezintă sub forma a doi izomeri optici: unul dextrogir și unul levogir.

Izomerul dextrogir (notat cu D/+) are proprietatea de a roti planul luminii polarizate spre dreapta, în sensul acelor de ceasornic.

Izomerul levogir (notat cu L/-) are proprietatea de a roti planul luminii polarizate spre stânga.

Amestecul echimolar al celor doi enantiomeri (izomerul dextrogir și cel levogir) formează un amestec optic inactiv numit amestec racemic (±).

O moleculă este asimetrică dacă nu se poate suprapune peste imaginea sa în oglindă prin mișcări de translație sau de rotație, neavând nici centru de simetrie și nici plan de simetrie. Moleculele asimetrice se numesc chirale de la cuvântul din limba greacă "cheir", care înseamnă mână, prin analogie cu mâna dreaptă și stângă care se află în relația obiect-imagine într-o oglindă, nefiind superpozabile (adică, imaginea mâinii stângi în oglindă este mâna dreaptă).

Enantiomerii sunt stereoizomeri care se află în relația obiect și imaginea sa în oglindă.

În imagine este surprinsă chiralitatea mâinilor.

Atomul de carbon chiral (asimetric) formează o structură tetraedrică cu cei patru substituenți diferiți (atomi diferiți sau grupe diferite de atomi).

III.2.2.2. Formule stereochimice. Nomenclatura enantiomerilor (convenţia D-L și R-S).

Pentru a reprezenta în plan configurația stereoizomerilor, care se deosebesc prin aranjarea atomilor față de un centru chiralic (atom de carbon asimetric), se folosesc formule stereochimice.

Cele mai utilizate formule stereochimice sunt:

a) Formula de configurație (de perspectivă) prezintă în felul următor legăturile carbonului asimetric:

• două legături ale atomului de carbon asimetric se reprezintă în planul hârtiei, trasate cu linii normale (cu liniuţe), iar celelalte două legături nu se vor găsi în acest plan;

• o legătură trasată îngroşat printr-o pană înnegrită, orientată spre observator, ca şi cum ar intra cu vârful în planul hârtiei;

• cealaltă legătură din spatele planului se trasează printr-o pană (linie) haşurată sau punctată, ca şi cum ar ieşi din planul hârtiei prin cealaltă parte, opusă privitorului.

De exemplu, un compus organic care există în forma de doi enantiomeri este acidul lactic (acid α-hidroxipropionic).

b) Formula de proiecţie Fischer se obține prin proiectarea în plan a formulei de configurație perspectivice, deformând unghiurile dintre covalențe la 90° și privind molecula pe verticală.

• Ea prezintă atomul de carbon asimetric ca punctul de intersecţie dintre două linii perpendiculare.

• Liniile orizontale reprezintă legături care sunt proiectate în afara planului hârtiei, spre privitor.

• Liniile verticale reprezintă legăturile care sunt proiectate în partea opusă a planului hârtiei, depărtându-se de privitor. Catena de carbon a moleculei se desenează întotdeauna vertical, cu primul atom de carbon al catenei în vârf, de la care începe numărătoarea scheletului (de exemplu, pentru hidroxiacizi primul atom de C este cel din gruparea carboxil).

• Pentru a transforma formula de perspectivă în formula de proiecție Fischer observatorul privește molecula înspre convexitatea lanțului cel mai lung).

• Cei doi substituenți (liganzi) legați de atomul de carbon asimetric (reprezentați în planul hîrtiei cu linii normale) sunt proiectați pe linia verticală în ordinea priorității lor în catenă, sus va fi atomul de carbon de la care începe numărătoarea scheletului.

• Pe orizontală în stânga se pune substituentul legat de atomul de C chiralic (C*) aflat în stânga observatorului.

• Pe orizontală în dreapta se pune substituentul legat de atomul de C chiralic (C*) aflat în dreapta privitorului.

Formulele de proiecție au fost introduse în anul 1891 de chimistul german Emil Fischer, laureat al Premiului Nobel pentru chimie pe anul 1902, pentru numeroasele contribuții în domeniul chimiei organice și biochimiei.

Metode indirecte prin care se determină configuraţia relativă a enantiomerilor și denumirea (nomenclatura) enantiomerilor.

Faptul că molecula unui enantiomer rotește lumina plan polarizată spre dreapta (D/+) sau spre stânga (L/-) nu dă nicio indicație asupra configurației absolute a substanței respective. La începutul secolulul XX-lea nu se putea determina în mod absolut structura enantiomerilor și atunci chimiștii au stabilit o metodă indirectă de denumire a acestora.

1. Convenţia Fischer-Rosanoff (convenţia D-L) a ales o substanţă de referinţă (care prezintă enantiomerie) pentru care s-a atribuit în mod convențional (arbitrar) o anumită configuraţie pentru cei doi enantiomeri: (+)-glicerinaldehida (enatiomerul dextrogir, D) și (-)-glicerinaldehida (enantiomerul levogir, L).

Se presupune prin convenţie că enantiomerul glicerinaldehidei care, în formula de proiecţie Fischer, are grupa CH=O aşezată sus și grupa OH așezată în partea dreaptă față de linia verticală, care reprezintă catena atomilor de carbon este (+)-glicerinaldehida. Configuraţia acesteia este denumită cu litera D.

În mod similar, celălalt enantiomer care are grupa OH în stânga va fi (-)-glicerinaldehida şi configuraţia ei este notată cu litera L.

Notaţiile D şi L sunt doar o denumire a configuraţiei şi nu reprezintă şi activitatea optică, o mărime măsurată experimental. De aceea, conform acestei convenţii, enantiomerul dextrogir al glicerinaldehidei va fi denumit D-(+)-glicerinaldehida, iar enantiomerul levogir va fi denumit L-(-)-glicerinaldehida.

Convenţia Fischer-Rosanoff (convenţia D-L) este utilizată foarte rar, în cazuri izolate, pentru molecule binecunoscute (de exemplu, aminoacizii naturali aparțin seriei L, iar zaharurile naturale aparțin seriei D).

🔦 Observație

Stabilirea configuraţiei absolute a enantiomerilor se face prin difracţie de raze X (J.M. Bijvoet, 1949). Aplicată pentru un compus optic activ, o sare de rubidiu şi potasiu a acidului (+)-tartric s-a arătat că acest izomer stereochimic al acidului tartric, care prin convenţia Fischer-Rosanoff a fost încadrat în seria D (ca acid D-(+)-tartric), are într-adevăr configuraţia absolută corespunzătoare cu cea relativă. Ca urmare, s-a confirmat faptul că toate configuraţiile determinate prin convenţia Fischer-Rosanoff sunt şi configuraţii absolute. Astfel, (+)-glicerinaldehida are şi în realitate configuraţia propusă iniţial ca fiind cea relativă.

Metode indirecte prin care se determină configuraţia relativă a enantiomerilor și denumirea (nomenclatura) enantiomerilor.

2. O nouă convenție care să ajute la notarea atomilor de carbon chirali ale căror configurații absolute nu sunt sau nu pot fi determinate direct este convenția C.I.P. (Cahn, Ingold, Prelog). Și această regulă nu preconizează sensul în care planul luminii polarizate este rotit de izomerii optici.

Convenția C.I.P. (sistemul R-S) ține cont de ordinea descrescătoare a priorității (rangului) liganzilor (substituenților) în funcție de numărul atomic Z al atomului direct legat de centrul chiral.

• Prioritatea este determinată de numerele atomice ale atomilor legaţi direct de atomul de carbon asimetric. Cu cât e mai mare numărul atomic, cu atât e mai mare prioritatea.

• În cazul atomilor identici se iau în considerare numerele atomice ale celorlalţi atomi din structura substituenţilor. Liganzii se ierarhizează prin examinarea atomului următor (ș.a.m.d.), respectiv multiplicitatea legării de un atom (CHCl₂ > CH₂Cl, NO₂ > NO etc.) cu număr atomic Z mai mare.

• În cazul grupelor organice legate prin atomii de carbon, cum sunt de exemplu grupe -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂OH, -CH₂Cl, -CH=O, -CHCl₂, -COOH etc., se analizează atomii din “sfera a doua de liganzi”, adică atomii care sunt legaţi de cei din “prima sferă de liganzi”. Şi în acest caz au prioritate atomii cu număr de ordine Z mai mare dar, fiind vorba de obicei de mai mulţi atomi, nu se face suma numerelor de ordine.

• Atunci când apar legături multiple (C=O, C=N) acestea sunt considerate echivalente cu un număr egal de legături simple cu acelaşi element (de exemplu,C=O este echivalent cu două legături simple C-O).

• Indiferent de numărul de atomi cu număr de ordine mai mic din sfera a doua de liganzi, care sunt legaţi de un atom din prima sferă, au prioritate întotdeauna grupele care au un atom cu număr de ordine Z mai mare. Astfel, pentru grupele obişnuite care se găsesc în mulţi compuşi organici cu un centru de chiralitate, ordinea de succesiune va fi:

  • -CHCl₂ > -CH₂Cl > -COOH > -CH=O > -CH₂OH > -C≡CH>-C(CH₃)₃ > -CH=CH₂ > -CH₂CH₃ > -CH₃ .
  • -I > -Br > -Cl > -F > -CCl₃ > -CHCl₂ > -CH₂Cl > -CH₃.
  • -NO₂ > -NO > -NH-OH > -NH-NH₂ > -NH₂.
  • -CO-OR > -CO-OH > -CO-NH₂ > -CO-R > -CH=O > -CH₂-OH > -CH₃.

• Cea mai mică prioritate o are perechea de electroni neparticipanți, apoi atomul de hidrogen.

• Denumirea enantiomerilor se foloseşte de sistemul R-S pentru a nota cele două configuraţii diferite pe care le pot avea enantiomerii. În cazul oricărei perechi de enantiomeri cu un atom de carbon asimetric, un enantiomer va avea configuraţia R (vine din limba latină de la rictus şi înseamnă dreapta), şi un enantiomer va avea configuraţia S (vine din latină de la sinister şi înseamnă stânga).

• Pentru determinarea configuraţiilor enantiomerilor conform sistemului R, S, trebuie urmaţi mai mulţi paşi:

  • Pasul 1: se identifică centrul de chiralitate C* și cei patru liganzi diferiți.

  • Pasul 2: se stabilește sensul descrescător de prioritate (rang) al liganzilor identificați la pasul 1.

  • Pasul 3: se privește formula de perspectivă astfel ca ligandul cu cea mai mică prioritate (de cel mai mic rang, regula C.I.P.) să fie cât mai departe situat de privitor.

  • Pasul 4: Se stabilește ordinea descrescătoare a priorității (regula C.I.P.) celorlaltor trei liganzi:

• Dacă ordinea descrescătoare a celor trei liganzi este în sensul rotirii acelor de ceasornic (orar), atunci notăm enantiomerul cu configurație R (Rectus) a atomului de carbon chiralic.

• Dacă ordinea descrescătoare a celor trei liganzi este în sensul opus rotirii acelor de ceasornic (antiorar), atunci notăm enantiomerul cu configurație S (Sinister) a atomului de carbon chiralic.

🔦 Observație

Dacă sunt mai mulţi atomi de carbon asimetrici în moleculă se stabileşte şi se denumeşte în acest mod configuraţia fiecăruia în parte.

Exemplu :

• Determinăm atomul de carbon chiralic (C) și stabilim ordinea descrescătoare a priorității celor trei liganzi, cu excepția atomului H : OH > CH=O > CH₂OH

• Privim formula de perspectivă astfel ca ligandul cu cea mai mică prioritate (H) să fie cât mai departe situat de observator.

• Observăm că ordinea descrescătoare a celor trei liganzi este în sensul rotirii acelor de ceasornic și atunci notăm enantiomerul cu configurație R (Rectus) a atomului de carbon chiralic.

Pentru celălalt enantiomer procedăm în același mod:

🔦 Observații importante

• Configuratia R, respectiv S, nu înseamnă că acel enantiomer este dextrogir, respectiv levogir.

• Dextrogir/levogir se referă la activitatea optică a unui enantiomer și nu la configurația lui.

• R și S sunt niște descriptori stereochimici care redau configurația relativă a unui enantiomer față de altul, în scopul de a-i diferenția formal. Nomenclatura R - S descrie configurația relativă prin caracterizarea direcției de rotație (R în sensul acelor de ceasornic, S în sens invers acelor de ceasornic) a substituenților din jurul carbonilor asimetrici după ordinea lor de prioritate.

• Configurația absolută (reală) a unui enantiomer se stabilește prin difracția cu raze X și apoi cu ajutorul unui polarizator și detector de lumină polarizată se stabilește activitatea sa optică (dextrogir/levogir).

• Nu există nicio relație între cele două sisteme (R-S și D-L), ele bazându-se pe criterii total diferite. În plus, în ambele cazuri, nu există nicio relație între configurație reală a enantiomerilor și proprietățile optice (dextrorotator sau levorotator).

R - S ≠ D - L

III.2.2.3. Proprietățile enantiomerilor. Activitatea optică.

Enantiomerii au proprietăți fizice și chimice identice. Singura proprietate fizică care diferă este interacția cu lumina polarizată, izomerul dextrogir deviază planul luminii polarizate spre dreapta, iar cel levogir spre stânga.

Enantiomerii au foarte multe proprietăți fizice identice:

• aceleași puncte de fierbere și topire;
• aceeași densitate;
• aceeași solubilitate;
• aceeași constantă de aciditate etc.

De exemplu, acidul (+) tartric și acidul (–) tartric au p.t. = 170 °C, densitatea 1,790 g/cm3, solubilitatea 139 g/100 cm³ apă.

Proprietățile chimice ale enantiomerilor sunt identice atunci când este vorba despre interacția cu compuși achirali. Însă nu este cazul reacțiilor cu alți compuși chirali. Acesta este motivul pentru care proprietățile biologice ale enantiomerilor dintr-o pereche pot fi foarte diferite. Există enantiomeri ai unor substanțe care prezintă diferențe calitative ale proprietăților biologice: organoleptice, farmacologice, toxocologice sau de altă natură. Astfel, interacția cu organismele vii a enantiomerilor este diferită. De exemplu, (-) carvona are miros de mentă (și se găsește în mentă), iar (+) carvona are miros de chimen (și se extrage din semințele de chimen).

Activitatea optică a unui enantiomer se exprimă prin rotația specifică, [α]_D măsurată la 20°C

a) Pentru soluții de enantiomeri:

α = unghiul de rotaţie al planului luminii polarizate, măsurat cu polarimetru
l = lungimea stratului de soluție străbătut de lumina polarizată (în cm)
c = concentrația soluției enantiomerului (în g/100 mL).

b) Pentru enantiomeri puri:

α = unghiul de rotaţie al planului luminii polarizate, măsurat cu polarimetru
l = lungimea stratului străbătut de lumina polarizată (în cm)
ρ = densitatea enantiomerului (în g/cm³).

De exemplu, acidul lactic are o rotație specifică de ± 3,5° și acidul tartric ± 11,98°.

III.2.2.4. Formula de calcul pentru numărul enantiomerilor.

Foarte multe substanțe organice conțin doi sau mai mulți atomi de carbon chiralici.

Numărul de izomeri optici activi se calculează folosind formula 2ⁿ, în care n este numărul de atomi de carbon asimetrici.
n = 1 → număr enantiomeri = 2¹ = 2
n = 2 → număr enantiomeri = 2² = 4

Numărul perchilor de enantiomeri se calculează cu formula 2ⁿ/2, în care n este numărul de atomi de carbon asimetrici.

De exemplu, tetroza, un compus natural din clasa monozaharidelor, are doi atomi de carbon asimetrici (C2 şi C3) și două perechi de enantiomeri.

Dacă într-un compus organic ce posedă mai mulți atomi de carbon asimetrici există un element de simetrie, compusul simetric este inactiv optic. Acest compus se numește mezoformă și prezența lui are drept consecință micșorarea numărului de izomeri optici activi.

Cel mai cunoscut caz este acidul tartric (acid 2,3-dihidroxibutandioic). Chiar dacă are doi atomi de carbon asimetrici, acidul tartric există sub formă de trei izomeri optici, deoarece apariția planului de simetrie reduce numărul stereoizomerilor.

În timp ce structurile 2R, 3R și 2S, 3S constituie o pereche de enantiomeri, structurile 2R, 3S și 2S, 3R sunt identice, deoarece au un plan de simetrie și nu prezintă activitate optică,fiind numite mezoforme. Mezoforma este în relație de diastereoizomerie atât cu enantiomerul D, cât și cu enantiomerul L.

III.2.2.5. Importanța enantiomerilor în sistemele biologice.

Chiralitatea este prezentă în natură și în viața noastră. Multe dintre obiectele pe care le folosim sunt chirale (de exemplu, cărțile, foarfecele, mănușile, încălțămintea etc.). Iată încă un exemplu că lumea microscopică este oglindită în cea macroscopică. Ceea ce este valabil la nivel macroscopic se întâlnește și la nivel microscopic.

Corpul omenesc, plantele, animalele au la temelie cărămizi chirale, ca aminoacizi, zaharuri, ADN etc. De exemplu, toți cei 20 de aminoacizi rezultați la hidroliza proteinelor, cu exceptia glicocolului, sunt chirali. Aminoacizii naturali sunt toți L, în timp ce, atunci când sunt sintetizați, se obține un amestec racemic (cu 50% forma L și 50% forma D). Același lucru este valabil și pentru zaharurile organice care sunt D- carbohidrații.

Acidul lactic racemic de fermentație este obținut prin fermentarea lactică a glucozei, zaharozei sau lactozei, prin acțiunea enzimelor din bacteriile de acid lactic (Bacillus lactis și Bacillus delbrueckii ssp. bulgaricus ) : La ct

Acidul lactic este prezent în laptele acru, iaurt, varza acră, murături, dar numai L-acid lactic este izomerul cu importanță biologică.

În general, în organismele vii, a fost selectat un singur enantiomer (de exemplu, doar forma L a vitaminei C este asimilată de organism). Rămâne un mister de ce viața a favorizat una dintre cele două forme.

În biochimie, un receptor chiral poate să discrimineze între două molecule chirale. Astfel, un enantiomer poate avea un efect benefic asupra unui organism și celălalt să fie ori distructiv ori total inactiv.

Interacţiunea moleculelor chirale cu organismul omenesc este stereoselectivă şi decurge după un mecanism tip lacăt-cheie.

De exemplu, enzimele sunt compuși chirali care catalizează numai anumite reacții biochimice ale unui anumit enantiomer, așa cum un lacăt poate fi deschis numai de cheia potrivită.

Până în anii 1970 medicamentele se comercializau sub formă de amestec racemic, considerându-se că un enantiomer era activ și celălalt nu avea activitate biologică. De atunci, este obligatoriu ca toate companiile farmaceutice să testeze toți stereoizomerii care pot fi generați de medicamentul original.

Efectele farmacologice ale medicamentelor chirale :

• eutomerul este enantiomerul cu efect dorit;
• distomerul este enantiomerul cu acțiune farmacologică scăzută/absentă/cu efecte antagoniste eutomerului/toxicitate crescută.

Medicamentul Taliomida ilustrează tragic folosirea amestecului racemic în locul enantiomerului cu activitatea dorită. Taliomida, sintetizată în anul 1954 de Stolberg, a fost folosită în anii 1959-1962 pentru efectele sale calmante și somnifere la combaterea tulburărilor din faza incipientă a sarcinii femeilor. S-a constatat o creștere mare a numărului de nou-născuți cu malformații ale membrelor. Dintre cei doi enantiomeri ai medicamentului numai R-taliomida are proprietățile dorite, iar S-taliomida dezactivează o proteină importantă ce contribuie la formarea și dezvoltarea membrelor, afectând dezvoltarea fătului.

Un alt exemplu este medicamentul penicilamina. Numai S(-) penicilamina este activă în boala Wilson (un defect al abilității organismului de a metaboliza cuprul), fiind un agent puternic de chelatizare al cuprului. Izomerul R(+) este toxic, producând orbirea. Deci, numai S (-) este enantiomerul care produce efectul biologic dorit.

Exemple de alte medicamente în care enantiomerii au efecte semnificativ diferite:

- Etambutol: enantiomerul (S, S) este utilizat pentru a trata tuberculoza, etambutolul (R, R) provoacă orbire.
- Naproxen: S-naproxenul este utilizat pentru a trata artrita, dar R-naproxenul produce intoxicații hepatice.
- Propranolol: S-propranololul este antihipertensiv și antiaritmic, în timp ce R-propranololul este contraceptiv.
- Metorfan: izomerul L al metorfanului este un puternic analgezic opioid, în timp ce izomerul D este un suprimant disociativ pentru tuse.
- Amfetamina și metamfetamina: izomerii D ai acestor medicamente sunt stimulanți puternici ai sistemului nervos central (SNC care cuprinde creierul și măduva spinării), în timp ce izomerii L nu au efecte stimulante SNC apreciabile, dar în schimb stimulează sistemul nervos periferic (SNP care cuprinde totalitatea nervilor din organism).
- Anestezicul general S-ketamina este de patru ori mai activă decât R-ketamina. R-ketamina are și efecte haluginogene.
- Anestezicul local Bupivacaina folosește S-Bupivacaina (Chirocaine: soluție injectabilă 0,25% sau 0,5% ) cu efect anestezic local de lungă durată, vasodilataţie redusă, cardiotoxicitate redusă. R-Bupivacaina este neurotoxic (provoacă convulsii) și cardiotoxic.
- Medicamentul antiinflamator nesteroidian ibuprofen folosește amestecul racemic. Enantiomerul (S) este responsabil de efectele analgezice și antiinflamatoare.
- Medicamentul antiinflamator nesteroidian S-ketoprofen are acţiune analgezică și antiinflamatoare intensă, toxicitate gastrică redusă. R-Ketoprofen are toxicitate gastrică crescută.
- Fluoxetina (Prozac) în amestec racemic este antidepresivă. S-fluoxetina nu determină efecte secundare de tip insomnii, anxietate, nervozitate și are acţiune antimigrenoasă. R-fluoxetina are acţiune antidepresivă de scută durată.
- Medicamentul destinat combaterii bolii Parkinson, levodopa (L-dopa) cu configuraţia (S) este folosit în forma enantiomerică pură deoarece forma R cauzează efecte secundare grave ca granulocitopenia (o scădere a celulelor albe care lasă pacienţii pradă infecţiilor), greață, vomă și anorexie.
- Medicamentul antiulceros Omeprazol cu forma (S) inhibă secreţia acidă stimulată în proporţie de 90%, iar forma (R) inhibă secreţia acidă stimulată în proporţie de 25%.

În concluzie, în cazul medicamentelor ce conțin molecule chirale trebuie testată acțiunea fiziologică a tuturor enantiomerilor, deoarece aceștia pot avea acțiune fiziologică diferită în organism.